Прошло два года. Тихоня Питер Паркер продолжает неравную борьбу со своим даром и одновременно – проклятьем. Он отчаянно пытается удержаться на тонкой грани между двумя своими воплощениями: супергероем Человеком-Пауком и обычным студентом колледжа. Он понимает, что если его тайна будет раскрыта, то взаимоотношения со всеми, кто ему дорог, могут быть в одночасье уничтожены. Его страсть к Эм Джей становится всё сильнее, и он постоянно сражается со своим желанием раскрыться ей и признаться во всём. Его дружба с Гарри Осборном осложняется ненавистью молодого Осборна к Человеку-Пауку, убийце его отца, его болью и желанием отомстить. Даже любимая тётушка Мэй, переживающая не лучшие времена после смерти дяди Бена, начинает что-то подозревать о своем племяннике. Внезапно Питер оказывается лицом к лицу с новым опасным врагом – Доктором Отто Октавиусом. Питер должен использовать все свои силы и возможности, чтобы остановить этого дьявольского маньяка!